Erkek Gebeliği Yanılgısı Nedir ve Bu Durum Jinekomasti ile İlişkili Olarak Nasıl bir Klinik Tabloya Yol Açabilir?
“Erkek gebeliği” ifadesi, tıbbi bir geçerliliği olmayan, ancak halk arasında nadiren de olsa duyulabilen, yanlış ve kafa karıştırıcı bir tabirdir. Bu yanıltıcı ifade, genellikle erkeklerde meme dokusunda belirgin bir büyüme (jinekomasti) görüldüğünde ve bu durumun, normalde esas olarak gebelik sırasında plasenta tarafından üretilen ve gebelik testlerinin temelini oluşturan bir hormon olan İnsan Koryonik Gonadotropini (Human Chorionic Gonadotropin – hCG) salgılayan bir tümörden kaynaklandığı çok nadir ama ciddi durumlarda gündeme gelir.
Ancak, bu durum kesinlikle fizyolojik bir erkek gebeliği anlamına gelmemekte, tam aksine çoğunlukla malign (kötü huylu) olabilen ciddi bir altta yatan patolojinin, yani hCG salgılayan bir tümörün önemli bir habercisi olabilmektedir. Bu nedenle, “erkek gebeliği” yanılgısını doğru bir şekilde anlamak ve hCG salgılayan tümörlere bağlı jinekomastinin altında yatan karmaşık mekanizmaları, bu durumun yol açtığı klinik tabloyu, tanısal yaklaşımı ve tedavi stratejilerini bilmek, hem hastalar hem de hekimler için hayati önem taşır ve erken müdahale ile yaşam kurtarıcı olabilir.
İnsan Koryonik Gonadotropini (hCG) Hormonu ve Erkeklerdeki Anormal Varlığının Klinik Anlamı
İnsan Koryonik Gonadotropini (hCG), normal fizyolojik koşullarda, döllenmiş yumurtanın rahme başarıyla yerleşmesinden (implantasyon) hemen sonra, gelişmekte olan plasentanın sinsityotrofoblast adı verilen özel hücreleri tarafından üretilen ve salgılanan bir glikoprotein yapısında hormondur. Temel görevi, gebeliğin erken dönemlerinde hızla yükselerek, korpus luteumun (yumurtalıklarda yumurtlama sonrası oluşan geçici bir yapı) progesteron salgısını devam ettirmesini sağlamak ve böylece gebeliğin sağlıklı bir şekilde devamlılığını desteklemektir. Yapısal olarak, beyindeki hipofiz bezinden salgılanan ve üreme fonksiyonlarında kilit rol oynayan Luteinleştirici Hormon (LH) ile önemli bir benzerlik (özellikle her iki hormonun alfa alt ünitesi hemen hemen aynıdır, beta alt ünitesi ise her hormona özgüdür ve hCG’nin spesifikliğini sağlar) gösterir. Bu yapısal benzerlik nedeniyle, hCG, LH reseptörlerine bağlanarak LH benzeri biyolojik etkiler yaratabilir.
Sağlıklı, gebe olmayan erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda serum (kan) hCG seviyeleri ya saptanamayacak kadar düşüktür (genellikle <5 mIU/mL gibi referans aralıklarının altındadır) ya da çok minimal, bazal düzeylerdedir. Dolayısıyla, bir erkekte anlamlı derecede yüksek hCG seviyelerinin saptanması, hemen hemen her zaman altta yatan bir tümöral patoloji varlığına kuvvetle işaret eder ve acil, kapsamlı bir tıbbi değerlendirme ile nedenin araştırılmasını gerektirir.
Erkeklerde hCG Salgılayan Tümörler ve Bu Tümörlerin Jinekomastiye Yol Açma Mekanizması
Erkeklerde hCG salgılayan tümörler başlıca iki ana grupta incelenebilir ve her iki grup da jinekomastiye neden olabilir:
1. Germ Hücreli Tümörler (GHT – Germ Cell Tumors)
Bunlar, erkeklerde hCG üreten tümörlerin en sık görülen ve en iyi tanımlanmış tipidir. Germ hücreleri, sperm veya yumurta hücrelerine dönüşebilen öncül hücrelerdir.
• Testiküler Germ Hücreli Tümörler: Erkeklerde en sık görülen solid (katı) kanser türlerinden biri olup, özellikle genç ve orta yaşlı erkeklerde (tipik olarak 15-40 yaş arası pik yapar) daha yaygındır. hCG üretebilen başlıca testiküler GHT alt tipleri şunlardır:
• Koryokarsinomlar: Çok agresif, hızla yayılan ve nadir görülen bir non-seminomatöz GHT (NSGHT) tipidir. Hemen hemen her zaman çok yüksek düzeylerde hCG üretirler ve genellikle erken metastaz yaparlar.
• Sinsityotrofoblastik Hücreler İçeren Diğer NSGHT’ler: Embriyonel karsinom, yolk sac (endodermal sinüs) tümörü veya teratom gibi diğer NSGHT’lerin içinde koryokarsinom odakları veya sinsityotrofoblastik dev hücreler (plasentadaki hCG üreten hücrelere benzer) bulunabilir ve bu hücreler de değişen miktarlarda hCG salgılayabilir. Mikst (karma) GHT’ler de sık görülür ve hCG üreten komponentler içerebilir.
• Seminomlar: En sık görülen testiküler GHT tipidir. Saf (klasik) seminomlar genellikle hCG üretmez veya çok düşük düzeylerde üretebilir. Ancak, vakaların yaklaşık %10-15’inde, tümör içinde sinsityotrofoblastik dev hücreler bulunabilir ve bu da hafif veya orta derecede hCG yüksekliğine yol açabilir.
• Ekstragonadal (Testis Dışı) Germ Hücreli Tümörler: Daha nadir olmakla birlikte, GHT’ler bazen testis dışında, embriyonik gelişim sırasında germ hücrelerinin normal göç yolları üzerinde (örneğin, mediasten [göğüs orta boşluğu – en sık ekstragonadal yerleşim yeri], retroperiton [karın arka duvarı], sakrokoksigeal bölge veya pineal bez gibi) primer olarak da gelişebilir. Bu ekstragonadal GHT’ler de, testiküler kökenli olanlar gibi, hCG üretebilir ve jinekomastiye neden olabilir. Mediastinal GHT’ler özellikle jinekomasti ile sık ilişkilidir.
2. Non-Trofoblastik (Germ Hücresi Dışı) Tümörler Tarafından Ektopik (Normal Dışı Yerden) hCG Üretimi
• Daha da nadir olmakla birlikte, akciğer kanserleri (özellikle büyük hücreli karsinom ve adenokarsinom), karaciğer kanserleri (hepatoselüler karsinom, hepatoblastom), pankreas kanserleri, mide kanserleri, mesane kanserleri, böbrek kanserleri (renal hücreli karsinom) ve hatta bazı hematolojik maligniteler (lenfoma, lösemi) gibi çeşitli non-trofoblastik (yani, normalde hCG üretmeyen dokulardan veya organlardan kaynaklanan) kanser türleri de “ektopik” olarak, yani normal üretim yeri dışında, hCG veya hCG benzeri maddeler salgılayabilir. Bu durum, “paraneoplastik sendrom” olarak kabul edilir ve tümörün hormonal bir yan etkisi olarak ortaya çıkar.
hCG’nin Erkeklerde Jinekomastiye Yol Açma Mekanizması:Tümör tarafından üretilen ve kan dolaşımına salınan yüksek miktardaki hCG, LH reseptörlerine (özellikle testislerdeki Leydig hücrelerinde bulunan) bağlanarak bu hücreleri sürekli ve aşırı bir şekilde uyarır. Bu durum, Leydig hücrelerinden testosteron üretiminde bir artışa neden olur. Ancak, bu artan testosteronun önemli bir kısmı, hem testis içinde (intratestiküler aromataz aktivitesi) hem de daha da önemlisi periferik dokularda (özellikle yağ dokusu, karaciğer, kaslar ve hatta meme dokusunun kendisi) bulunan “aromataz” enzimi (CYP19A1) aracılığıyla östrojenlere (başlıca östradiol [E2] ve daha az oranda östron [E1]) dönüştürülür. hCG’nin kendisinin de testiküler aromataz enziminin aktivitesini ve ekspresyonunu (üretimini) doğrudan uyardığına dair güçlü kanıtlar vardır.
Sonuç olarak, hem testosteron hem de (daha da önemlisi ve oransal olarak daha fazla) östrojen seviyeleri artar ve bu durum, östrojen/androjen oranının belirgin bir şekilde östrojen lehine değişmesine yol açar. Meme glandüler dokusu, östrojen hormonuna karşı son derece duyarlı olduğu için, bu artmış ve dengesiz östrojenik uyarı, meme epitel hücrelerinde ve stromal dokuda proliferasyona (hücre çoğalması ve büyümesi), duktal sistemin gelişimine ve sonuç olarak klinik olarak gözlemlenen jinekomastiye neden olur. “Erkek gebeliği” yanılgısı da tam bu noktada, normalde sadece gebelik sırasında yüksek olması beklenen hCG hormonunun bir erkekte anlamlı derecede yüksek saptanması ve buna eşlik eden memelerdeki kadınsı büyüme (jinekomasti) nedeniyle ortaya çıkmaktadır.
Klinik Bulgular, Tanısal Yaklaşım ve Ayırıcı Tanı
hCG salgılayan tümörlere bağlı jinekomasti genellikle bilateral (iki taraflı) ve bazen hassas veya ağrılı olabilir. Jinekomasti, bazen tümörün ilk ve tek belirtisi olabilir, bu da erken tanıda jinekomastinin önemini vurgular. Jinekomastiye ek olarak, altta yatan tümörün tipine, primer yerleşim yerine ve yaygınlığına (metastaz varlığı) bağlı olarak çeşitli diğer semptomlar ve bulgular da görülebilir:
• Testiküler Tümörlerde: Testiste genellikle ağrısız (ancak bazı vakalarda ağrılı da olabilir) sert bir kitle, yumru, şişlik, ağırlık hissi, boyut veya kıvam değişikliği. Bazen karşı testiste atrofi (küçülme) de görülebilir.
• Ekstragonadal Tümörlerde veya Metastatik Hastalıkta: Öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı (akciğer veya mediasten tutulumu), sırt veya karın ağrısı (retroperitoneal kitle veya metastaz), baş ağrısı, bulantı-kusma, fokal nörolojik defisitler (beyin metastazı), lenf nodlarında büyüme, açıklanamayan kilo kaybı, ateş, gece terlemesi, halsizlik gibi genel kanser belirtileri.
• Libido (cinsel istek) değişiklikleri (başlangıçta artmış testosterona bağlı artabilir, sonra azalabilir), virilizasyon bulgularında azalma (eğer testosteron üretimi zamanla baskılanırsa veya tümör testisi tahrip ederse) gibi hormonal semptomlar da eşlik edebilir.
Tanısal yaklaşım şu adımları içermelidir
1. Detaylı Tıbbi Öykü (Anamnez) ve Kapsamlı Fizik Muayene
Jinekomastinin başlangıç zamanı, süresi, progresyon hızı, ağrı veya hassasiyet varlığı, eşlik eden diğer semptomlar (yukarıda sayılanlar) dikkatlice sorgulanır. Her iki testisin çok dikkatli bir şekilde palpasyonu (kitle, sertlik, boyut, kıvam, hassasiyet açısından) mutlak surette yapılmalıdır. Karın, göğüs ve tüm lenf nodu bölgeleri (boyun, koltuk altı, kasık) de muayene edilmelidir.
2. Laboratuvar Testleri
• Serum Beta-hCG (β-hCG) Düzeyi: Yüksekliği, hCG salgılayan bir tümör varlığı için en önemli ve tanı koydurucu testtir. Seviyesi, tümörün tipi (koryokarsinomlar genellikle çok yüksek seviyeler üretir) ve tümör yükü (tümörün büyüklüğü ve yaygınlığı) ile ilişkili olabilir. Tedavi takibinde de kullanılır.
• Alfa-Fetoprotein (AFP) ve Laktat Dehidrogenaz (LDH) Düzeyleri: Bunlar da diğer önemli germ hücreli tümör belirteçleridir. AFP yüksekliği genellikle yolk sac tümörlerinde veya embriyonel karsinomlarda görülür ve hCG ile birlikte değerlendirilir. LDH, non-spesifik bir belirteç olup, tümör yükü ve prognoz hakkında genel bir fikir verebilir.
• Hormon Profili: Serum testosteron (total ve serbest), östradiol (E2), Luteinleştirici Hormon (LH) ve Folikül Stimüle Edici Hormon (FSH) düzeyleri ölçülmelidir. Genellikle östradiol seviyeleri yüksek, testosteron seviyeleri normal veya yüksek (başlangıçta, Leydig hücreleri hCG ile uyarıldığı için), LH ve FSH seviyeleri ise artmış testosteron ve östrojenin hipofiz üzerindeki negatif geri bildirimi nedeniyle baskılanmış (düşük) olabilir.
3. Görüntüleme Yöntemleri
• Testiküler (Skrotal) Ultrasonografi: Eğer testiküler bir kitle şüphesi varsa veya serum hCG yüksekliği saptanmışsa, bu kitleyi saptamada ve karakterize etmede ilk tercih edilen, yüksek duyarlılığa sahip ve non-invaziv bir görüntüleme yöntemidir.
• Toraks (Göğüs), Abdomen (Karın) ve Pelvis Bilgisayarlı Tomografisi (BT) veya Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Primer tümörün (testiküler veya ekstragonadal) evrelenmesi (yaygınlığının ve boyutunun belirlenmesi), potansiyel bir ekstragonadal primer tümör odağının aranması veya olası metastazların (bölgesel lenf nodları, akciğerler, karaciğer, beyin, kemikler vb.) saptanması için gereklidir. Gerekirse PET-BT (Pozitron Emisyon Tomografisi-BT) gibi daha ileri görüntüleme yöntemleri de kullanılabilir.
4. Biyopsi ve Histopatolojik Tanı
Şüphelenilen primer tümörden veya kolay ulaşılabilir bir metastatik lezyondan alınan biyopsi örneğinin (iğne biyopsisi veya cerrahi biyopsi) patolojik olarak incelenmesi ile tümörün kesin tipi (histolojisi) ve özellikleri (grade’i, immünhistokimyasal profili) belirlenir. Testis tümörlerinde genellikle tanısal amaçlı testiküler biyopsi yapılmaz; bunun yerine, klinik ve radyolojik şüphe yüksekse, doğrudan radikal inguinal orkiektomi (tümörlü testisin kasık bölgesinden yapılan bir kesi ile, spermatik kord ile birlikte çıkarılması) yapılır ve çıkarılan doku patolojik incelemeye gönderilir. Bu hem tanısal hem de tedavi edici bir işlemdir.
Tedavi Yaklaşımı ve Prognoz
hCG salgılayan tümörlere bağlı jinekomastinin temel ve birincil tedavisi, altta yatan kanserin tedavi edilmesidir. Tedavi protokolü, tümörün histolojik tipine (seminom, non-seminom, koryokarsinom, ektopik hCG üreten kanser vb.), tanı anındaki evresine (lokalize mi, bölgesel yayılım mı var, uzak metastaz mı var), hastanın genel sağlık durumuna ve diğer bireysel faktörlere göre multidisipliner bir yaklaşımla (tıbbi onkoloji, üroloji/cerrahi onkoloji, radyasyon onkolojisi uzmanları, patoloji ve radyoloji uzmanlarından oluşan bir tümör kurulu tarafından) planlanır. Tedavi genellikle şu modalitelerin birini veya birkaçını içerir:
• Cerrahi Tedavi: Testiküler tümörler için standart tedavi radikal inguinal orkiektomidir. Gerekirse, yayılmış hastalığı olanlarda metastatik lezyonların cerrahi olarak çıkarılması (metastazektomi) veya retroperitoneal lenf nodlarının çıkarılması (retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu – RPLND) da yapılabilir.
• Kemoterapi: Özellikle yayılmış (metastatik) germ hücreli tümörler (hem seminomlar hem de non-seminomlar), genellikle sisplatin bazlı kombine kemoterapi rejimlerine (örneğin, BEP [Bleomisin, Etoposid, Sisplatin] veya EP [Etoposid, Sisplatin]) çok iyi yanıt verirler. Kemoterapi, hastalığın evresine ve risk grubuna göre birincil tedavi, ameliyat sonrası koruyucu (adjuvan) tedavi veya nüks hastalıkta kurtarma tedavisi olarak kullanılabilir.
• Radyoterapi (Işın Tedavisi): Bazı durumlarda (örneğin, erken evre seminomlarda belirli bölgelere koruyucu amaçlı, veya beyin metastazları gibi spesifik metastatik bölgelerin tedavisinde) kullanılabilir.
Başarılı bir tümör tedavisi ile (cerrahi, kemoterapi ve/veya radyoterapi sonrası), tümör hücreleri ortadan kalkar veya kontrol altına alınır ve buna bağlı olarak serum hCG seviyeleri normale döner. hCG seviyelerindeki düşüş, aynı zamanda tedaviye yanıtın bir göstergesidir. hCG normale döndüğünde ve hormonal denge yeniden sağlandığında, buna bağlı olarak gelişmiş olan jinekomasti genellikle zamanla (birkaç ay içinde) kendiliğinden geriler. Ancak, jinekomasti uzun bir süredir mevcutsa ve meme dokusunda kalıcı fibrotik (sertleşmiş bağ dokusu) değişiklikler gelişmişse, altta yatan hormonal neden ortadan kalksa bile jinekomasti tamamen kaybolmayabilir ve kalıcı olabilir. Bu gibi durumlarda, hastanın estetik kaygıları ve yaşam kalitesi göz önünde bulundurularak, kanser tedavisi tamamlandıktan ve hasta stabil hale geldikten sonra jinekomasti için cerrahi tedavi (subkütan mastektomi ve/veya liposuction) düşünülebilir.
Prognoz (hastalığın seyri ve yaşam beklentisi), büyük ölçüde altta yatan tümörün histolojik tipine, agresifliğine, tanı anındaki evresine (yaygınlığına), hastanın tedaviye verdiği yanıta ve genel sağlık durumuna bağlıdır. Erken evrede yakalanan ve uygun şekilde tedavi edilen germ hücreli tümörler (özellikle seminomlar) genellikle çok iyi bir prognoza sahiptir ve yüksek oranda (%90’ların üzerinde) kür (tam iyileşme) şansları vardır. Ancak, ileri evre hastalık, daha agresif tümör tipleri (örneğin, saf koryokarsinom veya bazı non-seminomatöz GHT’ler) veya tedaviye dirençli durumlar ile non-trofoblastik tümörlere bağlı ektopik hCG üretimi durumlarında prognoz daha kötü olabilir.
Ne Öğrendik
“Erkek gebeliği” yanılgısı, erkeklerde jinekomastiye yol açan ve normalde gebelikle ilişkili olan hCG hormonunu yüksek düzeylerde salgılayan, çoğunlukla malign (kötü huylu) tümörlerin varlığına işaret eden, bilimsel olmayan ancak durumun ciddiyetini vurgulayan bir ifadedir; bu durum, en sık olarak testiküler veya ekstragonadal germ hücreli tümörlerden (özellikle koryokarsinomlar) kaynaklanır ve jinekomasti ile birlikte serum hCG yüksekliği saptanan her erkekte, altta yatan potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir kanser olasılığını dışlamak için acil ve kapsamlı bir onkolojik değerlendirme (testis ultrasonu, tüm vücut görüntüleme, tümör belirteçleri ve gerekirse biyopsi) hayati önem taşır, çünkü erken tanı ve uygun tedavi kür şansını önemli ölçüde artırır.
Kaynaklar
1. Iles RK, Lee CL, Oliver RT, Chard T. Composition of intact hormone and free subunits in the human chorionic gonadotrophin-like material found in serum and urine of patients with carcinoma of the bladder. Clin Endocrinol (Oxf). 1990 Sep;33(3):355-64. PMID: 1701369.
2. Narula HS, Carlson HE. Gynaecomastia–pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014 Nov;10(11):684-98. Epub 2014 Aug 12. PMID: 25112235.
3. Costanzo, P. R., Aszpis, S. M., Kohen, S., Suarez, S. M., Dos Santos, A. F., Zylbersztein, C. C., … & Tseng A Jr, Horning SJ, Freiha FS, Resser KJ, Hannigan JF Jr, Torti FM. Gynecomastia in testicular cancer patients. Prognostic and therapeutic implications. Cancer. 1985 Nov 15;56(10):2534-8. PMID: 4042075.
4. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med. 1997 Jul 24;337(4):242-53.. Erratum in: N Engl J Med 1997 Nov 6;337(19):1403. PMID: 9227931.
5. https://www.cancer.gov/types/breast/patient/male-breast-treatment-pdq