Erkeklerde Prolaktin Yüksekliği Jinekomastiye Nasıl Yol Açar?
Hiperprolaktinemi, kan dolaşımındaki prolaktin (PRL) hormonunun normalden yüksek seviyelerde bulunması durumudur. Prolaktin, esas olarak beyindeki hipofiz bezinin ön lobunda yer alan laktotrof hücreler tarafından sentezlenen ve salgılanan bir polipeptit hormondur.
Temel ve en iyi bilinen fizyolojik rolü, kadınlarda gebelik sırasında meme dokusunun gelişimini desteklemek ve doğum sonrası laktasyonun (süt üretimi ve salgılanması) başlatılması ile sürdürülmesidir.
Erkeklerde de kan dolaşımında düşük seviyelerde prolaktin bulunur ve üreme sağlığı, cinsel fonksiyonlar, metabolizma, stres yanıtı ve immün sistem üzerinde çeşitli, ancak daha az anlaşılmış rolleri olduğu düşünülmektedir.
Hiperprolaktinemi, erkeklerde jinekomastiye (meme glandüler dokusunun iyi huylu büyümesi) neden olabilen veya mevcut jinekomastiye katkıda bulunabilen önemli ve sıkça karşılaşılan endokrin bozukluklardan biridir.
Hiperprolaktinemi Nedenleri (Etiyolojisi)
Hiperprolaktinemi, çok çeşitli fizyolojik, farmakolojik (ilaç kaynaklı) ve patolojik nedenlerden dolayı ortaya çıkabilir:
1. Fizyolojik Nedenler (Genellikle Geçici ve Hafif Yükselmeler)
Gebelik (kadınlarda), emzirme, meme başı uyarılması (hem kadın hem erkeklerde), fiziksel veya psikolojik stres, yoğun egzersiz, uyku (özellikle REM dönemi), koitus (cinsel birleşme).
2. Patolojik Nedenler
Hipofiz Tümörleri: Hiperprolaktineminin en sık görülen patolojik nedeni, prolaktin salgılayan iyi huylu hipofiz adenomları olan prolaktinomalardır. Bunlar mikroadenom (<1 cm) veya makroadenom (≥1 cm) şeklinde olabilir. Ayrıca, prolaktin salgılamayan diğer hipofiz tümörleri de (örneğin, non-fonksiyonel adenomlar, kraniofarenjiyomlar) hipofiz sapına veya hipotalamusa bası yaparak, prolaktin salınımını baskılayan dopaminin hipofize ulaşımını engelleyebilir ve dolaylı olarak hiperprolaktinemiye yol açabilir (bu duruma “stalk etkisi” veya “diskoneksiyon hiperprolaktinemisi” denir).
İlaçlar (Farmakolojik Nedenler – En Yaygın Patolojik Nedenlerden Biri)
Çok sayıda ilaç, dopamin reseptörlerini bloke ederek (dopamin, prolaktin salınımını inhibe eden ana faktördür) veya dopamin depolarını tüketerek hiperprolaktinemiye neden olabilir. Örnekler şunlardır:
Antipsikotikler (Nöroleptikler): Özellikle tipik antipsikotikler (fenotiazinler [klorpromazin], butirofenonlar [haloperidol]) ve bazı atipik antipsikotikler (risperidon, paliperidon, amisülpirid).
Antiemetikler (Bulantı-Kusma Önleyiciler): Metoklopramid, domperidon.
Bazı Antidepresanlar: Özellikle trisiklik antidepresanlar (amitriptilin, imipramin) ve bazı Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar) (fluoksetin, sertralin – genellikle hafif yükselmelere neden olur). Antihipertansifler:* Metildopa, rezerpin, verapamil.
Opioidler (Ağrı Kesiciler): Morfin, eroin gibi. Östrojenler ve Antiandrojenler: Yüksek doz östrojen tedavisi veya antiandrojenik ilaçlar (simetidin, spironolakton – bu ilaçlar doğrudan jinekomastiye de neden olabilir).
Hipotalamik ve Hipofiz Sapı Hastalıkları: Hipotalamustan dopamin salınımını azaltan veya hipofiz sapı yoluyla dopaminin ön hipofize normal ulaşımını engelleyen durumlar (örneğin, tümörler [kraniofarenjiyom, germinom], granülomatöz hastalıklar [sarkoidoz, tüberküloz], radyasyon tedavisi, kafa travması, cerrahi).
Primer Hipotiroidizm: Tiroid hormonlarının (T4, T3) yetersiz üretildiği bu durumda, hipotalamustan Tirotropin Salgılatıcı Hormon (TRH) salınımı artar. Artmış TRH, hipofizden hem Tiroid Stimüle Edici Hormon (TSH) salınımını hem de prolaktin salınımını uyarır. Bu nedenle, primer hipotiroidizm hastalarında hafif-orta derecede hiperprolaktinemi görülebilir.
Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY): Prolaktinin böbrekler yoluyla yıkımının ve atılımının azalması ve üremik toksinlerin dopaminerjik inhibisyonu bozması nedeniyle KBY hastalarında hiperprolaktinemi sıkça görülür.
Karaciğer Sirozu: İleri evre karaciğer hastalığında, östrojen metabolizmasının bozulması sonucu artan östrojen seviyeleri prolaktin salınımını dolaylı olarak uyarabilir; ayrıca prolaktin klerensi (temizlenmesi) de bir miktar azalabilir.
Göğüs Duvarı Lezyonları veya İrritasyonu: Nadiren, kronik göğüs duvarı irritasyonuna neden olan durumlar (örneğin, herpes zoster [zona], göğüs cerrahisi, travma, yanıklar) afferent sinir yolları aracılığıyla refleks bir mekanizmayla prolaktin salınımını artırabilir.
İdiyopatik Hiperprolaktinemi: Kapsamlı araştırmalara rağmen hiperprolaktinemi için herhangi bir belirgin neden bulunamayan durumlar bu şekilde adlandırılır.
Hiperprolaktineminin Jinekomastiye Yol Açma Mekanizmaları
Hiperprolaktineminin erkeklerde jinekomastiye neden olma mekanizmaları tam olarak net ve tek bir yolla açıklanamasa da, birkaç olası ve birbiriyle ilişkili yol öne sürülmüştür:
1. Hipogonadotropik Hipogonadizm (Ana ve En Önemli Mekanizma)
Yüksek prolaktin seviyelerinin en önemli ve en iyi tanımlanmış etkisi, hipotalamik-pituiter-gonadal (HPG) ekseni baskılamasıdır. Yüksek prolaktin, hipotalamustan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salınımının normal pulsatil (ritmik) düzenini ve miktarını inhibe eder (baskılar). GnRH salınımındaki bu azalma, hipofiz bezinden lüteinleştirici hormon (LH) ve daha az ölçüde folikül uyarıcı hormon (FSH) salınımının yetersiz kalmasına yol açar. Azalmış LH uyarısı, testislerdeki Leydig hücrelerinden testosteron üretiminin önemli ölçüde düşmesine (yani, sekonder veya hipogonadotropik hipogonadizm) neden olur. Düşük testosteron seviyeleri, östrojen/androjen oranının östrojen lehine bozulmasına yol açar. Vücuttaki normal veya hatta hafif artmış östrojen seviyeleri bile, düşük testosteron varlığında meme glandüler dokusunu uyarabilir ve jinekomasti gelişimini tetikleyebilir. Bu, hiperprolaktinemiye bağlı jinekomastideki en temel ve en yaygın kabul gören mekanizmadır.
2. Doğrudan Meme Dokusu Üzerine Etki (Daha Az Belirgin ve Tartışmalı Bir Mekanizma)
Erkek meme dokusunda da, kadınlardakine benzer şekilde, prolaktin reseptörleri bulunur. Prolaktinin, özellikle östrojen varlığında (östrojen prolaktin reseptörlerinin ekspresyonunu artırabilir), meme epitel hücrelerinin proliferasyonunu (çoğalmasını) ve farklılaşmasını (gelişimini) doğrudan uyarabileceğine dair bazı deneysel kanıtlar ve teoriler vardır. Ancak, hiperprolaktinemili erkeklerde jinekomasti gelişiminde prolaktinin bu doğrudan etkisinin mi, yoksa yukarıda bahsedilen hipogonadizm aracılı dolaylı etkisinin mi daha baskın olduğu konusu hala tam olarak aydınlatılamamıştır.
Genel klinik kanı, hipogonadizmin birincil ve daha önemli bir mekanizma olduğu yönündedir, ancak prolaktinin sinerjistik (birbirinin etkisini artırıcı) bir rolü olabileceği veya meme dokusunu östrojenin etkilerine karşı daha duyarlı hale getirebileceği düşünülmektedir.
3. Adrenal Androjenlerin Aromatazasyonu Üzerindeki Potansiyel Etkile
* Hipogonadizm durumunda, adrenal bezlerden salgılanan ve normalde testosterona göre daha zayıf androjenik etkiye sahip olan dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion gibi adrenal androjenlerin göreceli önemi artabilir. Bu androjenler, periferik dokularda (özellikle yağ dokusu) aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülür. Hiperprolaktineminin bu süreci nasıl etkilediği net olmasa da, genel hormonal dengesizliğe katkıda bulunabilir.
4. Testiküler Östrojen Üretiminde Olası Değişiklikler (Teorik Bir Yaklaşım)
Bazı teorilere göre, yüksek prolaktin seviyeleri testislerdeki aromataz enziminin aktivitesini etkileyerek lokal östrojen üretimini artırabilir veya testosteron/östrojen dönüşüm oranını değiştirebilir. Ancak, bu mekanizma henüz net bir şekilde kanıtlanmamıştır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.
Klinik Belirtiler, Tanı ve Tedavi
Hiperprolaktinemiye bağlı jinekomasti genellikle iki taraflı (bilateral) ve bazen hassas veya ağrılı olabilir. Jinekomastiye ek olarak, hiperprolaktinemili erkeklerde sıkça görülen diğer semptomlar ve bulgular şunlardır:
* Libido kaybı (cinsel istekte azalma)
* Erektil disfonksiyon (sertleşme sorunları)
* İnfertilite (kısırlık – sperm üretiminde ve kalitesinde azalma)
* Galaktore (meme başından kendiliğinden süt veya sütsü bir akıntı gelmesi – erkeklerde nadirdir, ancak görülebilir)
* Baş ağrısı ve görme bozuklukları (özellikle büyük hipofiz tümörlerine [makroadenomlar] bağlı olarak optik kiazmaya bası sonucu)
* Kemik yoğunluğunda azalma (osteoporoz veya osteopeni – uzun süreli ve tedavi edilmemiş hipogonadizme bağlı)
* Yorgunluk, enerji azlığı, depresif duygudurum.
Tanı için öncelikle detaylı bir anamnez (özellikle ilaç kullanımı) ve fizik muayene yapılır. Ardından, açlık kanında, tercihen sabah saatlerinde ve stres faktörleri (örneğin, yoğun egzersiz, venipunktur stresi) elimine edilerek serum prolaktin düzeyi ölçülür. Prolaktin seviyeleri yüksek bulunursa, ölçüm tekrarlanabilir ve altta yatan nedeni belirlemek için ek hormonal testler (testosteron [total ve serbest], LH, FSH, östradiol, TSH ve serbest T4 [primer hipotiroidizmi dışlamak için]) yapılır. Prolaktin seviyeleri belirgin şekilde yüksekse (genellikle >100-150 ng/mL) veya hipofiz tümörü şüphesi varsa (örneğin, baş ağrısı, görme sorunları), hipofiz manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) istenir.
Hiperprolaktinemiye bağlı jinekomastinin tedavisi, altta yatan spesifik nedene yöneliktir:
İlaç Kaynaklı Hiperprolaktinemi: Mümkünse, sorumlu ilaç kesilir veya prolaktin seviyelerini daha az etkileyen alternatif bir ilaçla değiştirilir.
Prolaktinoma: Tedavide ilk seçenek genellikle dopamin agonisti ilaçlardır (örneğin, kabergolin veya bromokriptin). Bu ilaçlar, dopamin reseptörlerini uyararak prolaktin salınımını etkili bir şekilde baskılar, prolaktinoma boyutunu küçültür ve buna bağlı olarak hipogonadizmi düzelterek jinekomastinin gerilemesine yardımcı olabilir. Nadiren, ilaç tedavisine yanıt vermeyen veya çok büyük tümörlerde cerrahi (transsfenoidal adenomektomi) veya radyoterapi gerekebilir.
* Hipotiroidizm: Tiroid hormon replasman tedavisi (levotiroksin) ile tiroid fonksiyonları normale döndüğünde, TRH uyarısı azalır ve prolaktin seviyeleri de genellikle normale döner.
*Diğer Nedenler: Altta yatan spesifik hastalığın (örneğin, kronik böbrek yetmezliği, karaciğer sirozu) tedavisi ve yönetimi esastır.
* İdiyopatik Hiperprolaktinemi: Eğer semptomatikse (jinekomasti, cinsel işlev bozukluğu vb.), dopamin agonistleri ile tedavi denenebilir.
Prolaktin seviyeleri normale döndüğünde ve buna bağlı olarak testosteron üretimi düzeldiğinde, jinekomasti genellikle zamanla (birkaç ay içinde) geriler. Ancak, jinekomasti uzun bir süredir mevcutsa ve meme dokusunda kalıcı fibrotik değişiklikler gelişmişse, altta yatan hiperprolaktinemi düzeltilse bile jinekomasti tamamen kaybolmayabilir. Bu durumda, kalıcı ve hastayı estetik veya psikososyal açıdan rahatsız eden jinekomasti için cerrahi tedavi (subkutan mastektomi ve/veya liposuction) bir seçenek olabilir.
Ne Öğrendik
Hiperprolaktinemi, erkeklerde özellikle hipotalamik-pituiter-gonadal ekseni baskılayarak sekonder hipogonadizme (düşük testosteron) yol açması ve bu sayede östrojen/androjen dengesini bozması yoluyla jinekomasti gelişimine katkıda bulunan önemli bir endokrin bozukluktur; nedenin doğru bir şekilde saptanması (ilaçlar, hipofiz tümörleri, hipotiroidizm vb.) ve uygun tedavinin planlanması, hem hiperprolaktineminin hem de buna bağlı jinekomastinin başarılı bir şekilde yönetimi için kritik öneme sahiptir.
Kaynaklar
1.Lim VS, Kathpalia SC, Frohman LA. Hyperprolactinemia and impaired pituitary response to suppression and stimulation in chronic renal failure: reversal after transplantation. J Clin Endocrinol Metab. 1979 Jan;48(1):101-7. PMID: 106066.
2. Blevins, L. S., Jr., & Molitch, M. E. (2020). Disorders of Prolactin. In S. Melmed, R. J. Auchus, A. B. Goldfine, R. J. Koenig, & C. J. Rosen (Eds.), Williams Textbook of Endocrinology (14th ed., Chapter 9). Elsevier.
3. Grattan DR, Kokay IC. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone. J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20(6):752-63. PMID: 18601698.
4. Vandeven HA, Pensler JM. Gynecomastia. 2023 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 28613563.
5. Glezer A, Bronstein MD. Prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Mar;44(1):71-8. Epub 2014 Nov 6. PMID: 25732643.
6. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb;96(2):273-88. PMID: 21296991.