Jinekomasti Tedavisinde Kullanılan Aromataz İnhibitörleri (Aİ'ler) Nasıl Etki Eder, Hangi Durumlarda Tercih Edilir ve Olası Yan Etkileri Nelerdir?

Jinekomasti tedavisinde cerrahi dışı yöntemler arasında yer alan medikal (ilaçla) tedaviler, özellikle Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM’ler) kadar sık olmasa da, Aromataz İnhibitörleri (Aİ’ler) de bazı durumlarda gündeme gelebilen bir diğer ilaç grubudur.

Aİ’ler, jinekomastinin temel patofizyolojisinde rol oynayan östrojen hormonlarının üretimini hedef alarak etki gösterirler. Bu ilaçların jinekomastideki etkinliği ve kullanım yeri, SERM’lere kıyasla daha tartışmalı ve genellikle daha sınırlıdır.

Aromataz İnhibitörlerinin (Aİ’ler) Etki Mekanizması

Jinekomastinin gelişiminde merkezi bir rol oynayan östrojenler (başlıca östradiol ve östron), erkeklerde temel olarak iki yolla üretilir: Birincisi, testislerin az miktarda doğrudan östrojen salgılaması; ikincisi ve daha önemlisi ise, androjenlerin (erkeklik hormonları olan testosteron ve androstenedion) periferik dokularda (özellikle yağ dokusu, karaciğer, kaslar, beyin ve meme dokusunun kendisi) “aromataz” adı verilen bir enzim kompleksi (sitokrom P450 ailesine ait CYP19A1 geni tarafından kodlanır) aracılığıyla östrojenlere dönüştürülmesidir. Bu enzimatik dönüşüm süreci “aromatizasyon” olarak bilinir.

Aromataz İnhibitörleri (Aİ’ler), isimlerinden de anlaşılacağı üzere, bu aromataz enziminin aktivitesini bloke ederek veya inhibe ederek (baskılayarak) etki gösterirler. Aromataz enzimini etkisiz hale getirerek, androjenlerin östrojenlere dönüşümünü azaltırlar. Bu da, vücuttaki toplam östrojen üretiminin ve dolayısıyla kan dolaşımındaki östrojen seviyelerinin (hem östradiol hem de östron) önemli ölçüde düşmesine neden olur. Östrojen seviyelerindeki bu azalma, meme glandüler dokusu üzerindeki östrojenik uyarıyı azaltarak, teorik olarak jinekomastinin gerilemesine veya ilerlemesinin durmasına yardımcı olabilir.

Aİ’ler genel olarak iki ana sınıfa ayrılır

1. Non-steroidal (Geri Dönüşümlü) Aİ’ler

Aromataz enzimine kompetitif (yarışmalı) ve geri dönüşümlü bir şekilde bağlanarak enzimin aktivitesini bloke ederler. İlaç kesildiğinde enzim aktivitesi geri dönebilir. Bu gruptaki önemli örnekler anastrozol (Arimidex®) ve letrozoldür (Femara®).

2. Steroidal (Geri Dönüşümsüz, “İntihar” İnhibitörleri) Aİ’ler

Aromataz enzimine kalıcı (kovalent) bir şekilde bağlanarak enzimi geri dönüşümsüz olarak inaktive ederler. Bu gruptaki en bilinen örnek eksemestandır (Aromasin®). (Testolakton da bu gruba dahil edilebilir ancak günümüzde kullanımı çok azalmıştır).

Aİ’lerin Jinekomastide Kullanım Alanları ve Tercih Edilebileceği Durumlar

Aİ’lerin jinekomasti tedavisindeki rolü, SERM’lere (özellikle tamoksifen) kıyasla daha az kesin ve genellikle daha sınırlıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, Aİ’lerin idiyopatik (nedeni bilinmeyen) jinekomasti veya pubertal jinekomasti tedavisinde SERM’ler kadar tutarlı ve belirgin bir başarı gösteremediğini ortaya koymaktadır. Bazı çalışmalarda sınırlı bir fayda bildirilmişken, bazılarında plaseboya (etkisiz madde) göre anlamlı bir üstünlükleri kanıtlanamamıştır.

Ancak, Aİ’lerin teorik olarak daha faydalı olabileceği veya düşünülebileceği bazı spesifik jinekomasti durumları şunlardır:

Artmış Aromataz Aktivitesine Bağlı Jinekomasti

• Obezite: Obez bireylerde artmış yağ dokusu, yüksek aromataz aktivitesine ve dolayısıyla artmış östrojen üretimine yol açar. Bu durumlarda, Aİ’ler östrojen üretimini azaltarak teorik olarak faydalı olabilir.

• Ailesel Aromataz Fazlalığı Sendromu (Aromatase Excess Syndrome): Çok nadir görülen bu genetik durumda, aromataz enziminin aktivitesi aşırı derecede yüksektir ve bu da erken yaşta başlayan şiddetli jinekomastiye neden olur. Bu sendromda Aİ’ler mantıklı bir tedavi seçeneği olabilir.

• Peutz-Jeghers Sendromu: Bu sendromda da bazen aromataz aktivitesinde artış ve jinekomasti görülebilir.

• Östrojen Salgılayan Tümörlere Bağlı Olmayan Durumlar: Eğer jinekomasti, doğrudan östrojen salgılayan bir tümörden ziyade, androjenlerin aşırı aromatizasyonundan kaynaklanıyorsa (örneğin, bazı testis tümörleri hCG salgılayarak aromatazı uyarır, ancak bu durumda tedavi tümöre yönelik olmalıdır), Aİ’ler teorik olarak düşünülebilir, ancak genellikle birincil tedavi değildir.

• SERM Tedavisine Yanıt Alınamayan veya SERM’lerin Tolere Edilemediği Seçilmiş Vakalar: Nadiren, SERM tedavisine yeterli yanıt alınamayan veya yan etkileri nedeniyle SERM kullanamayan hastalarda, ikinci basamak bir seçenek olarak Aİ’ler denenebilir, ancak bu kararın dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesiyle verilmesi gerekir.

• Anabolik Steroid Kullanımına Bağlı Jinekomastide (Vücut Geliştiriciler Arasında Yanlış Kullanım): Bazı anabolik steroid kullanıcıları, steroidlerin aromatizasyonunu engellemek ve jinekomasti gelişimini önlemek veya tedavi etmek amacıyla kürleri sırasında veya sonrasında yasa dışı yollarla temin ettikleri Aİ’leri kullanmaktadır. Ancak bu, tıbbi bir endikasyon değildir ve ciddi sağlık riskleri taşır.

Aİ’lerin Potansiyel Yan Etkileri

Aİ’ler, östrojen seviyelerini önemli ölçüde düşürdükleri için, özellikle uzun süreli kullanımlarında çeşitli yan etkilere yol açabilirler. Bu yan etkiler, kadınlarda meme kanseri tedavisinde daha sık ve belirgin olarak görülmekle birlikte, erkeklerde jinekomasti için kullanıldığında da (özellikle “off-label” ve denetimsiz kullanımlarda) ortaya çıkabilir:

• Kas-İskelet Sistemi Yan Etkileri (En Sık Görülenler):
• Eklem ağrısı (artralji) ve kas ağrısı (miyalji).
• Kemik yoğunluğunda azalma (osteopeni veya osteoporoz) ve buna bağlı olarak kırık riskinde artış (özellikle uzun süreli kullanımda, çünkü östrojen erkeklerde de kemik sağlığı için önemlidir).

Genel Yan Etkiler

• Sıcak basması (SERM’lerdeki kadar sık olmayabilir).
• Yorgunluk, halsizlik, enerji azlığı.
• Baş ağrısı, baş dönmesi.
• Cilt kuruluğu, saç dökülmesi (nadiren).
• Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkiler:
• Kan lipid profilinde olumsuz değişiklikler (örneğin, LDL [kötü] kolesterolde artış, HDL [iyi] kolesterolde azalma).
• Bazı çalışmalarda, özellikle kalp hastalığı riski olan bireylerde, kardiyovasküler olay riskinde potansiyel bir artışa dair endişeler dile getirilmiştir, ancak bu konu hala tam olarak net değildir.

Cinsel Fonksiyonlar Üzerine Etkiler

• Libido azalması (cinsel istekte düşüş).
• Erektil disfonksiyon (sertleşme sorunları) – östrojenin erkek cinsel fonksiyonlarında da rolü olduğu düşünülmektedir.

Diğer Nadir Yan Etkiler

• Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma.
• Ruh hali değişiklikleri, depresyon.
• Gastrointestinal rahatsızlıklar (bulantı, kusma, ishal).

Jinekomasti tedavisinde Aİ’lerin kullanımı genellikle “off-label” (yani, ilacın bu endikasyon için resmi onayı olmaksızın) şeklindedir ve etkinlikleri ile güvenlik profilleri konusunda SERM’lere kıyasla daha az veri bulunmaktadır. Bu nedenle, Aİ’lerin jinekomasti tedavisinde kullanılıp kullanılmayacağına, potansiyel faydaları ve riskleri dikkatlice değerlendirerek, deneyimli bir hekim (genellikle bir endokrinolog veya plastik cerrah) karar vermelidir.

Ne Öğrendik

Aromataz İnhibitörleri (Aİ’ler), androjenlerin östrojenlere dönüşümünü sağlayan aromataz enzimini bloke ederek vücuttaki östrojen üretimini azaltır ve bu mekanizmayla jinekomasti tedavisinde teorik bir potansiyele sahip olsalar da, etkinlikleri genellikle SERM’lere göre daha sınırlıdır ve özellikle artmış aromataz aktivitesine bağlı durumlarda veya SERM’lerin etkisiz kaldığı seçilmiş vakalarda düşünülebilir; potansiyel yan etkileri (kemik yoğunluğunda azalma, eklem ağrıları, kardiyovasküler riskler) nedeniyle dikkatli kullanılmalıdırlar.

Kaynaklar

1. Brodie AM, Njar VC. Aromatase inhibitors and their application in breast cancer treatment. Steroids. 2000 Apr;65(4):171-9. PMID: 10713305.

2. Plourde PV, Reiter EO, Jou HC, Desrochers PE, Rubin SD, Bercu BB, Diamond FB Jr, Backeljauw PF. Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Sep;89(9):4428-33. PMID: 15356042.

3. Mauras N, Bishop K, Merinbaum D, Emeribe U, Agbo F, Lowe E. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anastrozole in pubertal boys with recent-onset gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;94(8):2975-8. Epub 2009 May 26. PMID: 19470631.

4. Riepe FG, Baus I, Wiest S, Krone N, Sippell WG, Partsch CJ. Treatment of pubertal gynecomastia with the specific aromatase inhibitor anastrozole. Horm Res. 2004;62(3):113-8. Epub 2004 Jul 20. PMID: 15273427.