Jinekomasti Tedavisinde Yaygın Olarak Tercih Edilen Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM'ler), Hangi Mekanizmalarla Etki Gösterir ve Bu İlaçların Başlıca Yan Etkileri Nelerdir?
Cerrahi tedavi jinekomastide genellikle en kesin ve kalıcı çözümü sunsa da, bazı durumlarda (örneğin, jinekomastinin erken ve ağrılı evrelerinde, hastanın cerrahi istememesi veya cerrahi için uygun olmaması durumunda) tıbbi (ilaçla) tedavi seçenekleri de gündeme gelebilir. Bu tıbbi tedaviler arasında en sık başvurulan ve genellikle en umut verici sonuçları sunan ajan gruplarından biri Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri, kısaca SERM’lerdir.
SERM’ler, östrojenin meme dokusu üzerindeki uyarıcı etkisini hedef alarak jinekomastinin gerilemesine ve semptomların (özellikle ağrı ve hassasiyet) azalmasına yardımcı olabilirler. Bu grupta jinekomasti tedavisinde en yaygın olarak kullanılan iki ilaç tamoksifen sitrat ve raloksifendir.
Seçici Östrojen Reseptör Modülatörlerinin (SERM’ler) Etki Mekanizmaları
Jinekomastinin temel patofizyolojisi, dolaşımdaki östrojenlerin (özellikle en güçlü östrojen olan östradiol) androjenlere (başlıca testosteron) oranının artması veya meme dokusunun östrojene karşı artmış bir duyarlılık göstermesi sonucu, östrojenlerin meme dokusundaki östrojen reseptörlerine (ER-alfa [ERα] ve ER-beta [ERβ]) bağlanarak glandüler doku proliferasyonunu (hücre çoğalması ve büyümesi) ve süt kanallarının gelişimini uyarmasıdır.
SERM’ler, isimlerinden de anlaşılacağı üzere, vücuttaki farklı dokularda bulunan östrojen reseptörlerine bağlanarak, o dokuya özgü bir şekilde ya östrojen agonisti (östrojenin etkisini taklit eden) ya da östrojen antagonisti (östrojenin etkisini bloke eden) olarak davranabilen karmaşık etki mekanizmasına sahip bileşiklerdir. Jinekomasti tedavisindeki temel amaçları, meme dokusundaki östrojen reseptörlerine bağlanarak östrojenin bu reseptörler üzerindeki etkisini antagonize etmek, yani bloke etmektir.
1. Tamoksifen Sitrat
• Meme Dokusundaki Antagonistik Etkisi: Tamoksifen, yapısal olarak östrojene benzeyen, non-steroidal bir SERM’dir. Meme dokusundaki östrojen reseptörlerine (özellikle ER-alfa’ya) östradiolden daha yüksek bir afinite (bağlanma eğilimi) ile bağlanır. Bu bağlanma, doğal östrojenlerin reseptöre bağlanmasını kompetitif olarak (yarışarak) engeller.
Sonuç olarak, tamoksifen meme dokusunda bir östrojen antagonisti gibi davranır; yani, östrojenin meme glandüler dokusu üzerindeki proliferatif (büyümeyi uyarıcı) ve duktal gelişimi teşvik edici etkisini azaltır veya durdurur. Bu antagonistik etki, glandüler hipertrofinin gerilemesine, meme dokusunun küçülmesine ve jinekomastiye bağlı semptomların (özellikle ağrı, hassasiyet ve dolgunluk hissi) azalmasına yardımcı olabilir.
• Diğer Dokulardaki Etkileri (Dokusal Özgüllük): Tamoksifenin etkisi dokuya özgüdür. Meme dokusunda antagonistken, bazı diğer dokularda östrojen agonisti gibi davranabilir.
Örneğin:
• Kemik Dokusu: Kadınlarda kemik yoğunluğunu koruyucu (östrojen agonisti) etkisi vardır. Erkeklerdeki etkisi daha az net olmakla birlikte, kemik sağlığı üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığı düşünülmektedir.
• Endometrium (Rahim İç Zarı – Kadınlarda): Kadınlarda endometrium üzerinde östrojen agonisti gibi davranarak endometrial hiperplazi (kalınlaşma) ve nadiren endometrial kanser riskini artırabilir. Bu risk, erkeklerde jinekomasti tedavisinde kullanılan dozlarda ve sürelerde pratik olarak önemsizdir, çünkü erkeklerde endometrium dokusu bulunmaz.
• Lipid Profili: Kan lipidleri üzerinde genellikle olumlu (kolesterol düşürücü) etkileri olabilir.
2. Raloksifen
• Meme Dokusundaki Antagonistik Etkisi: Raloksifen de, tamoksifene benzer şekilde, meme dokusundaki östrojen reseptörlerine bağlanarak östrojenin bu reseptörler üzerindeki etkisini antagonize eder ve böylece östrojen aracılı meme dokusu büyümesini ve proliferasyonunu engeller. Jinekomasti tedavisindeki etki mekanizması tamoksifenle temelde aynıdır.
Diğer Dokulardaki Etkileri (Dokusal Özgüllük)
• Kemik Dokusu: Raloksifen, kemik dokusunda belirgin bir östrojen agonisti olarak etki eder ve postmenopozal kadınlarda osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Erkeklerde kemik sağlığı üzerindeki etkisi daha az çalışılmış olsa da, olumlu olabileceği düşünülmektedir.
• Endometrium (Kadınlarda): Tamoksifenden önemli bir farkı, raloksifenin endometrium üzerinde ya nötr (etkisiz) ya da zayıf bir antagonist etkiye sahip olmasıdır. Bu nedenle, kadınlarda endometrial kanser riskini artırmaz. Bu ayrım, erkeklerde jinekomasti tedavisi için doğrudan klinik bir öneme sahip değildir.
• Lipid Profili: Kan lipidleri üzerinde olumlu etkileri olabilir.
SERM’lerin Jinekomastide Klinik Kullanımı ve Etkinliği
SERM’ler (özellikle tamoksifen), genellikle jinekomastinin yeni başladığı (tipik olarak 12 aydan, bazı kaynaklara göre 6 aydan kısa süreli), meme dokusunun henüz fibrotikleşmediği (sertleşmediği) ve aktif glandüler proliferasyonun devam ettiği “proliferatif fazda” ve özellikle ağrı veya hassasiyetin (mastalji) eşlik ettiği durumlarda daha etkilidir. Uzun süredir devam eden (kronik), meme dokusunda belirgin fibrozis gelişmiş olan veya temel olarak yağ dokusu artışına bağlı olan (psödojinekomasti) durumlarda SERM’lerin etkinliği oldukça sınırlıdır veya hiç yoktur.
Tedavi süresi genellikle 3 ila 6 ay arasında değişir. Dozlar, tamoksifen için genellikle günde 10-20 mg, raloksifen için ise günde 60 mg civarındadır. Klinik çalışmalar ve meta-analizler, tamoksifenin jinekomastide %50-80 arasında değişen oranlarda meme dokusunda küçülme sağlayabildiğini ve ağrıyı önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. Raloksifenin etkinliği de benzer bulunmuş olup, bazı çalışmalarda tamoksifene göre daha iyi tolere edilebildiği öne sürülmüştür. Ancak, tedavi kesildikten sonra jinekomastinin tekrarlama (nüks) olasılığı vardır, özellikle altta yatan hormonal eğilim devam ediyorsa. Bu ilaçların jinekomasti tedavisinde kullanımı genellikle “off-label”dır.
SERM’lerin Potansiyel Yan Etkileri
SERM’lerin kullanımı bazı yan etkilere yol açabilir, ancak bunlar genellikle hafiftir, tolere edilebilir düzeydedir ve tedavi kesildiğinde çoğu zaman düzelir. Her ilacın yan etki profili biraz farklılık gösterebilir:
Tamoksifenin Yan Etkileri
• Sık Görülenler (Genellikle Hafif ve Geçici):
• Sıcak basması (en sık rastlanan yan etkidir).
• Bulantı, kusma, hazımsızlık (dispepsi), karın ağrısı gibi gastrointestinal sistem rahatsızlıkları.
• Cilt döküntüleri, kaşıntı.
• Hafif baş ağrısı, baş dönmesi.
• Libido azalması (cinsel istekte azalma – bazı hastalarda görülebilir, ancak genellikle geçicidir).
• Nadiren hafif kilo alımı veya sıvı tutulumu.
Daha Az Görülen veya Potansiyel Olarak Daha Ciddi Olanlar (Nadirdir, Özellikle Erkeklerde ve Kısa Süreli Kullanımda)
• Tromboembolik olaylar (derin ven trombozu [DVT], pulmoner emboli [akciğer pıhtısı]) riski: Tamoksifen, kan pıhtılaşması riskini bir miktar artırabilir. Bu risk, özellikle hastada pıhtılaşmaya yatkınlık yaratan başka faktörler (örneğin, obezite, sigara kullanımı, hareketsizlik, ailede pıhtı öyküsü) varsa daha belirgin olabilir.
Ancak, jinekomasti tedavisinde kullanılan dozlarda ve sürelerde bu riskin kadınlardaki meme kanseri tedavisine göre daha düşük olduğu düşünülmektedir.
• Göz problemleri (katarakt, kornea değişiklikleri, retinopati): Genellikle uzun süreli (yıllarca) ve yüksek doz kullanımda, özellikle kadınlarda bildirilmiştir. Erkeklerde kısa süreli jinekomasti tedavisinde bu risk çok düşüktür.
• Karaciğer fonksiyon testlerinde geçici bozulma veya nadiren daha ciddi karaciğer sorunları (steatoz, hepatit).
• Depresyon, anksiyete veya ruh hali değişiklikleri (nadiren).
Raloksifenin Yan Etkileri:
• Sık Görülenler (Genellikle Hafif ve Geçici):
• Sıcak basması (tamoksifene göre daha az şiddetli olabilir).
• Bacak krampları (özellikle tedavinin başlangıcında).
• Grip benzeri semptomlar (kas ağrısı, eklem ağrısı, yorgunluk).
• Periferik ödem (ayak bileklerinde veya bacaklarda hafif şişlik).
• Daha Az Görülen veya Potansiyel Olarak Daha Ciddi Olanlar (Nadirdir)
Tromboembolik olaylar (derin ven trombozu [DVT], pulmoner emboli) riski
aloksifen de tamoksifene benzer şekilde kan pıhtılaşması riskini bir miktar artırabilir. Bu riskin tamoksifene göre biraz daha düşük olabileceğine dair bazı veriler olsa da, dikkatli olunmalıdır.
• Karaciğer fonksiyon testlerinde geçici bozulma (nadiren).
Herhangi bir ilaç tedavisinde olduğu gibi, SERM kullanımına karar verilirken potansiyel faydalar ve riskler doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmeli ve hasta ile ayrıntılı bir şekilde konuşulmalıdır. Tedavi süresince düzenli doktor takibi önemlidir.
Ne Öğrendik
Jinekomastinin tıbbi tedavisinde sıkça kullanılan Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM’ler) olan tamoksifen ve raloksifen, meme dokusundaki östrojen reseptörlerini bloke ederek östrojenin büyümeyi uyarıcı etkisini engeller; bu ilaçlar genellikle iyi tolere edilmekle birlikte, sıcak basması, gastrointestinal rahatsızlıklar gibi hafif yan etkilere ve nadiren de olsa tromboembolik olaylar gibi daha ciddi risklere yol açabilirler, bu nedenle doktor kontrolünde kullanılmalıdırlar.
Kaynaklar
1. Mannu GS, Sudul M, Bettencourt-Silva JH, Tsoti SM, Cunnick G, Ahmed SF. Role of tamoxifen in idiopathic gynecomastia: A 10-year prospective cohort study. Breast J. 2018 Nov;24(6):1043-1045. Epub 2018 Aug 5. PMID: 30079473.
2. Lawrence SE, Faught KA, Vethamuthu J, Lawson ML. Beneficial effects of raloxifene and tamoxifen in the treatment of pubertal gynecomastia. J Pediatr. 2004 Jul;145(1):71-6. PMID: 15238910.
3. Deepinder F, Braunstein GD. Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opin Drug Saf. 2012 Sep;11(5):779-95. Epub 2012 Aug 6. PMID: 22862307.
4. McDonnell DP, Chang CY, Norris JD. Development of peptide antagonists that target estrogen receptor-cofactor interactions. J Steroid Biochem Mol Biol. 2000 Nov 30;74(5):327-35. PMID: 11162941.
5. Jordan VC. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drug Discov. 2003 Mar;2(3):205-13. PMID: 12612646.