Kronik Karaciğer Hastalıkları Jinekomastiye Nasıl Yol Açar? Bu Durumun Altında Yatan Hormonal Mekanizmalar Nelerdir?

Karaciğer, vücudun en büyük ve en karmaşık metabolik organlarından biri olup, sayısız biyokimyasal süreçte merkezi bir rol oynar. Bu süreçler arasında protein sentezi, detoksifikasyon, safra üretimi ve özellikle hormonların üretimi, dönüşümü, taşınması ve yıkımı (metabolizması) yer alır.

Kronik karaciğer hastalıkları, özellikle de karaciğer dokusunun yaygın ve geri dönüşümsüz hasarı ile karakterize olan ileri evre bir durum olan karaciğer sirozu, bu hassas hormonal dengeyi ciddi şekilde bozarak çeşitli endokrin komplikasyonlara yol açabilir. Bu komplikasyonlardan biri de erkeklerde meme glandüler (salgı bezi) dokusunun iyi huylu (benign) büyümesi olan jinekomastidir. Kronik karaciğer hastalığı olan erkeklerde jinekomasti görülme sıklığı oldukça yüksektir ve bazı çalışmalarda %40 ila %70 arasında değişen oranlarda rapor edilmiştir.

Kronik Karaciğer Hastalıklarında Jinekomasti Gelişimine Katkıda Bulunan Başlıca Mekanizmalar

1. Azalmış Östrojen Yıkımı (Klerensi) ve Sonucunda Artmış Dolaşımdaki Östrojen Seviyeleri (En Önemli Mekanizma)

Karaciğerin Östrojen Metabolizmasındaki Rolü: Karaciğer, dolaşımdaki östrojenlerin (özellikle güçlü östrojen olan östradiol ve daha zayıf olan östron) inaktivasyonu ve vücuttan atılmasından sorumlu birincil organdır. Sağlıklı bir karaciğer, östrojenleri çeşitli enzimatik reaksiyonlarla (örneğin, hidroksilasyon, metilasyon) ve ardından glukuronik asit veya sülfat ile konjuge ederek (konjugasyon) suda çözünür hale getirir. Bu konjuge edilmiş östrojenler daha sonra safra yoluyla bağırsaklara atılır veya böbrekler aracılığıyla idrarla vücuttan uzaklaştırılır.

Siroz Durumunda Bozulmuş Fonksiyon: İleri evre kronik karaciğer hastalıklarında, özellikle sirozda, karaciğerin bu hayati metabolik kapasitesi önemli ölçüde azalır. Hasar görmüş ve sayıca azalmış hepatositler (karaciğer hücreleri), östrojenleri etkin bir şekilde metabolize edip yıkamazlar. Ayrıca, sirozda sıkça görülen portal hipertansiyon ve porto-sistemik şantlar (karaciğere uğramadan doğrudan sistemik dolaşıma geçen kan akımı) nedeniyle, normalde karaciğerden geçerek yıkıma uğrayacak olan östrojenler doğrudan sistemik dolaşıma karışır.

Östrojenlerin karaciğer tarafından klerensi (temizlenmesi) azaldığı için, kan dolaşımındaki serbest ve total östrojen seviyeleri (özellikle östradiol) belirgin bir şekilde yükselir. Bu artmış östrojen seviyeleri, erkek meme dokusundaki östrojen reseptörlerini (ER-alfa ve ER-beta) güçlü bir şekilde uyararak glandüler hücre proliferasyonuna (çoğalma), duktal (kanal) sistemin gelişimine ve periduktal (kanal çevresi) stromanın (bağ dokusu) artışına neden olur. Bu hücresel değişiklikler, klinik olarak jinekomasti olarak gözlemlenen meme büyümesine yol açar. Van Thiel ve arkadaşlarının (1975) yaptığı klasik bir çalışma, özellikle alkolik karaciğer hastalığı olan erkeklerde östrojen metabolizmasındaki bu tür değişikliklerin jinekomasti gelişimiyle olan yakın ilişkisini ortaya koymuştur (PMID: 1169361).

2. Artmış Periferik Aromataz Aktivitesi

Aromataz Enziminin Rolü: Aromataz enzimi, androjenleri (erkeklik hormonları olan testosteron ve androstenedion) östrojenlere (sırasıyla östradiol ve östron) dönüştürür. Bu dönüşüm (aromatizasyon), özellikle yağ dokusu, kas dokusu, beyin ve karaciğer gibi periferik dokularda gerçekleşir ve erkeklerde östrojen üretiminin önemli bir kaynağını oluşturur.

Karaciğer Hastalığında Potansiyel Aromataz Artışı: Kronik karaciğer hastalığı ve siroz durumunda, özellikle altta yatan neden alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) ise veya aşırı alkol tüketimi gibi faktörler söz konusuysa, periferik dokulardaki (özellikle artmış olabilen yağ dokusunda) aromataz enziminin aktivitesinde bir artış olabileceği düşünülmektedir. Karaciğerin kendisi de aromataz içerir ve hasar görmüş karaciğer dokusundaki lokal değişiklikler de bu enzimin aktivitesini etkileyebilir.

Sonuç olarak artan aromataz aktivitesi, dolaşımdaki androjenlerin daha büyük bir kısmının östrojenlere çevrilmesine neden olur. Bu durum, dolaşımdaki östrojen seviyelerini daha da yükseltir ve zaten bozulmuş olan östrojen/androjen oranını östrojen lehine daha da kaydırarak jinekomasti gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur.

3. Seks Hormonu Bağlayıcı Globulin (SHBG) Seviyelerinde Değişiklikler

SHBG’nin Üretimi ve Fonksiyonu: SHBG, esas olarak karaciğer tarafından üretilen ve kanda testosteron ile östradiol gibi seks steroidlerini bağlayarak taşıyan bir proteindir. Hormonların SHBG’ye bağlı kısmı biyolojik olarak inaktif kabul edilir.
Kronik karaciğer hastalığının evresine ve tipine bağlı olarak SHBG seviyeleri değişkenlik gösterebilir. Genellikle, sirozlu hastalarda, özellikle alkolik sirozda, artmış östrojenik uyarıya veya karaciğerin protein sentez mekanizmalarındaki değişikliklere bağlı olarak SHBG üretimi artabilir.

SHBG, testosterona östradiolden daha yüksek bir afinite (bağlanma gücü) ile bağlandığı için, artmış SHBG seviyeleri serbest (biyolojik olarak aktif) testosteron konsantrasyonunu, serbest östradiol konsantrasyonuna göre daha fazla düşürebilir. Bu durum, serbest östrojen/serbest testosteron oranının artmasına ve sonuç olarak meme dokusunda östrojenik etkinin baskın hale gelerek jinekomastiye yol açmasına neden olabilir. Ancak, bazı ileri evre siroz vakalarında (dekompanse siroz), karaciğerin genel protein sentez kapasitesi ciddi şekilde azaldığında SHBG seviyeleri düşebilir, bu da durumu daha da karmaşıklaştırır ve yorumlamayı zorlaştırır. Baker ve arkadaşlarının (1976) yaptığı bir çalışma, kronik karaciğer hastalığı olan erkeklerde SHBG ve diğer hormon seviyelerindeki bu tür karmaşık değişiklikleri incelemiştir (PMID: 941162).

4. Azalmış Testosteron Üretimi (Hipogonadizm) ve Artmış Prolaktin Seviyeleri (Daha Az Belirgin Mekanizmalar)

Testosteron Düşüklüğü: Kronik karaciğer hastalığı, özellikle alkolizme bağlı siroz, testis fonksiyonlarını doğrudan olumsuz etkileyerek (primer hipogonadizm) veya hipotalamik-hipofizer-gonadal (HPG) ekseni bozarak (sekonder hipogonadizm) testosteron üretimini azaltabilir. Düşük testosteron seviyeleri, östrojen/androjen oranını östrojen lehine daha da artırarak jinekomasti gelişimine katkıda bulunabilir.

Hiperprolaktinemi: Nadiren, ileri evre karaciğer hastalığında prolaktin seviyeleri (özellikle östrojenik uyarıya bağlı olarak) yükselebilir. Prolaktin, meme dokusunu uyarabilen bir hormondur ve östrojenle sinerjistik etki göstererek jinekomasti gelişiminde minör bir rol oynayabilir, ancak bu genellikle yukarıda sayılan östrojenik mekanizmalar kadar baskın değildir.

Klinik Önem ve Yönetim

Karaciğer sirozu olan erkeklerde jinekomasti sık görülen bir bulgudur ve genellikle bilateral (iki taraflı) ve hassas olabilir. Jinekomastinin varlığı ve şiddeti, bazen altta yatan karaciğer hastalığının ciddiyetini ve hormonal dengesizliğin boyutunu yansıtabilir. Jinekomasti yönetimi öncelikle altta yatan karaciğer hastalığının tedavisine ve komplikasyonlarının yönetimine odaklanır. Karaciğer fonksiyonları bir miktar iyileşirse veya başarılı bir karaciğer nakli yapılırsa, hormonal denge düzelebilir ve jinekomasti gerileyebilir. Ancak, uzun süredir var olan ve meme dokusunda fibrotik değişiklikler gelişmiş olan yerleşik jinekomasti genellikle kalıcıdır ve bu durumda estetik veya psikososyal kaygılar nedeniyle cerrahi tedavi (subkutan mastektomi ve/veya liposuction) düşünülebilir, ancak hastanın genel sağlık durumu ve cerrahi riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir.

Ne Öğrendik

Kronik karaciğer hastalıkları, özellikle siroz, temel olarak karaciğerin östrojenleri yıkma kapasitesinin azalması sonucu dolaşımdaki östrojen seviyelerinin artması ve periferik dokularda androjenlerin östrojene dönüşümünün (aromatizasyon) artması gibi mekanizmalarla erkeklerde hormonal dengeyi östrojen lehine bozar; bu durum, meme dokusunda östrojenik etkinin baskın hale gelmesine ve sıkça jinekomasti gelişimine yol açar.

Kaynaklar

1. Van Thiel, D. H., Gavaler, J. S., Lester, R., & Goodman, M. D. (1975). Alcohol-induced testicular atrophy. An experimental model for hypogonadism occurring in chronic alcoholic men. Gastroenterology, 69(2), 326–332. PMID: 1171045

2. Baker, H. W., Burger, H. G., de Kretser, D. M., Dulmanis, A., Hudson, B., O’Connor, S., … & Yau, D. (1976). A study of the endocrine manifestations of hepatic cirrhosis. The Quarterly Journal of Medicine, 45(177), 145–178.
PMID: 769039

3. Elazizi L, Essafi MA, Hanane A, Aynaou H, Salhi H, El Ouahabi H. A Clinical, Etiological, and Therapeutic Profile of Gynecomastia. Cureus. 2022 Aug 4;14(8):e27687. PMID: 36072183; PMCID: PMC9440797.