Non-alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD/NASH) ile Erkeklerde Jinekomasti Gelişimi Arasında Nasıl Bir İlişki Vardır?

Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), aşırı alkol tüketimi olmaksızın karaciğerde aşırı miktarda yağ birikimi (hepatik steatoz) ile karakterize edilen, günümüzde en yaygın kronik karaciğer hastalığıdır. NAFLD spektrumu, basit karaciğer yağlanmasından (steatoz), karaciğerde iltihaplanma ve hücre hasarının da eşlik ettiği non-alkolik steatohepatite (NASH), fibrozise (karaciğerde nedbe dokusu oluşumu) ve hatta siroza (karaciğerin ileri derecede sertleşmesi ve fonksiyon kaybı) kadar ilerleyebilen geniş bir yelpazeyi kapsar.

Dünya genelinde NAFLD prevalansının yetişkinlerde %25-30 civarında olduğu tahmin edilmekte olup, özellikle obezite, tip 2 diyabet, dislipidemi ve metabolik sendromun artışıyla paralel olarak giderek daha sık görülmektedir.

Jinekomastide ise temelinde östrojen ve androjen hormonları arasındaki dengenin östrojen lehine bozulması yatar. NAFLD’nin sistemik metabolik sağlık ve hormonal denge üzerindeki potansiyel etkileri göz önüne alındığında, bu iki yaygın durum arasında bir ilişki olabileceği ve NAFLD’nin jinekomasti gelişimine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir.

NAFLD/NASH ve Jinekomasti Gelişimi Arasındaki Potansiyel Bağlantının Mekanizmaları

NAFLD, sadece karaciğeri etkileyen izole bir durum olmanın ötesinde, karmaşık sistemik metabolik değişikliklerle ve hormonal dengesizliklerle yakından ilişkilidir. Bu değişiklikler, jinekomasti gelişimine zemin hazırlayabilir: Birlikte inceleyelim.

1. Artmış Periferik Aromataz Aktivitesi ve Sonucunda Artan Östrojen Üretimi

Aromataz Enzimi ve Yağ Dokusunun Rolü: Aromataz enzimi, androjenleri (erkeklik hormonları olan testosteron ve androstenedion) östrojenlere (kadınlık hormonları olan östradiol ve östron) dönüştüren kilit bir enzimdir. Bu dönüşüm (aromatizasyon), özellikle visseral (iç organ çevresi) ve subkutan (cilt altı) yağ dokusunda (adipoz doku) yüksek miktarda gerçekleşir.

NAFLD ve Obezite Arasındaki Güçlü İlişki: NAFLD’nin en önemli risk faktörlerinden biri ve sıklıkla eşlik eden durumu obezitedir. Obez bireylerde vücuttaki toplam yağ dokusu miktarı arttığı için, toplam aromataz enzimi miktarı ve aktivitesi de artar. Bu durum, androjenlerin östrojene dönüşümünün artmasına ve kan dolaşımındaki östrojen seviyelerinin yükselmesine yol açar.

Sonuç ve Jinekomasti Gelişimi: Artan periferik aromatizasyon, testosteron seviyeleri normal olsa bile, östrojen/androjen oranını östrojen lehine kaydırarak meme dokusunda glandüler büyümeyi (gerçek jinekomasti) uyarabilir. Cohen ve arkadaşlarının (1999) yaptığı bir çalışma, obez erkeklerde artmış aromataz aktivitesi ile jinekomasti gelişimi arasındaki bu önemli ilişkiye dikkat çekmiştir (PMID: 10541530). NAFLD’nin obezite ile olan bu güçlü birlikteliği, aynı mekanizmanın NAFLD’li hastalarda da jinekomasti gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini kuvvetle düşündürür.

2. İnsülin Direnci ve Bunun Hormonal Denge Üzerindeki Etkileri

NAFLD ve İnsülin Direnci Arasındaki Merkezi Bağlantı: İnsülin direnci (vücut hücrelerinin insülin hormonuna yeterli yanıt verememesi durumu), NAFLD gelişiminin ve ilerlemesinin temel patofizyolojik mekanizmalarından biri olarak kabul edilir.

İnsülin Direncinin Potansiyel Hormonal Sonuçları

Seks Hormonu Bağlayıcı Globulin (SHBG) Seviyelerinde Azalma: İnsülin direnci ve buna bağlı olarak gelişen hiperinsülinemi (kanda yüksek insülin seviyeleri), karaciğerde SHBG üretimini baskılayabilir. Düşük SHBG seviyeleri, serbest (biyolojik olarak aktif) testosteron ve serbest östradiol seviyelerinin artmasına neden olabilir. Ancak, SHBG’nin testosterona olan bağlanma afinitesi östradiole göre daha yüksek olduğundan, SHBG’deki bir düşüşün serbest östrojen/serbest testosteron oranını nasıl etkileyeceği karmaşıktır ve bazı çalışmalarda insülin direncinin serbest östradiolü daha fazla artırabileceği veya genel östrojenik etkinin baskın hale gelebileceği öne sürülmüştür.

Testosteron Üretiminde Potansiyel Azalma (Hipogonadizm): Kronik insülin direnci ve bununla ilişkili metabolik sendrom, bazı durumlarda hipotalamik-hipofizer-gonadal (HPG) ekseni olumsuz etkileyerek testosteron üretimini azaltabilir (hipogonadotropik hipogonadizm). Düşük testosteron seviyeleri, östrojen/androjen oranını daha da bozarak jinekomasti riskini artırabilir. Corona ve arkadaşlarının (2015) yaptığı kapsamlı bir meta-analiz, metabolik sendrom ve tip 2 diyabetin (her ikisi de insülin direnciyle yakından ilişkili) erkeklerde düşük testosteron seviyeleriyle kuvvetli bir şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

3. Karaciğer Enflamasyonu (NASH Durumunda) ve Sitokinlerin Potansiyel Etkisi

NASH ve Kronik Enflamasyon: NAFLD’nin daha ileri bir formu olan NASH, karaciğerde belirgin inflamasyon (iltihaplanma) ve hepatosit (karaciğer hücresi) hasarı ile karakterizedir. Bu kronik inflamasyon durumu, çeşitli pro-inflamatuar sitokinlerin (TNF-alfa, IL-6 gibi iltihap medyatörleri) ve adipokinlerin (leptin, adiponektin gibi yağ dokusu hormonları) salınımına yol açar.

Sitokinlerin Potansiyel Hormonal Etkileri: Bazı pro-inflamatuar sitokinlerin, aromataz enziminin aktivitesini artırabileceğine veya hormonal dengeyi (örneğin, HPG eksenini etkileyerek) dolaylı yollardan bozabileceğine dair bazı teorik düşünceler ve deneysel kanıtlar bulunmaktadır. Ancak bu mekanizmaların NAFLD/NASH kaynaklı jinekomastideki kesin rolü ve klinik önemi henüz tam olarak aydınlatılmamıştır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu bir gerçek.

4. İleri Evre NAFLD (Siroz) Durumunda Devreye Giren Ek Mekanizmalar

Eğer NAFLD/NASH ilerleyerek siroza (NASH sirozu) dönüşürse, o zaman bir önceki bölümde (Madde 26) karaciğer sirozu başlığı altında detaylı olarak tartışılan mekanizmalar da (örneğin, karaciğerin östrojenleri yıkma kapasitesinin azalması sonucu artan östrojen seviyeleri, SHBG seviyelerindeki daha karmaşık değişiklikler vb.) devreye girerek jinekomasti riskini daha da artırır ve mevcut durumu şiddetlendirebilir.

Klinik Değerlendirme, Sonuç ve Türkiye’deki Durumun Etkisi

NAFLD/NASH ile jinekomasti arasındaki potansiyel ilişki, özellikle her iki durumun da temelinde yatan obezite, insülin direnci ve genel metabolik disfonksiyon gibi ortak risk faktörleri üzerinden kurulmaktadır. Jinekomastisi olan ve aynı zamanda obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet veya dislipidemi gibi metabolik sendrom bileşenlerine sahip bir erkekte NAFLD/NASH varlığı her zaman akla gelmeli ve araştırılmalıdır. Benzer şekilde, NAFLD/NASH tanısı konmuş bir bireyde jinekomasti gelişimi, altta yatan hormonal dengesizliklerin bir göstergesi olabilir ve bu durumun da dikkate alınması gerekir.

Tedavide öncelik, NAFLD/NASH’ın ve buna eşlik eden metabolik bozuklukların yönetimine verilmelidir. Yaşam tarzı değişiklikleri (kilo verme, sağlıklı ve dengeli beslenme, düzenli fiziksel aktivite), insülin direncini azaltabilir, karaciğerdeki yağlanmayı ve inflamasyonu geriletebilir, vücuttaki toplam yağ dokusunu ve dolayısıyla aromataz aktivitesini düşürebilir. Bu sayede hormonal denge bir miktar düzelebilir ve jinekomasti görünümünde iyileşme sağlanabilir. Ancak, yerleşik ve özellikle fibrotikleşmiş glandüler jinekomasti genellikle bu tür müdahalelere tam olarak yanıt vermez ve kalıcı bir çözüm için cerrahi tedavi (subkutan mastektomi ve/veya liposuction) gerekebilir.

Türkiye’deki Durum ve Bu İlişkiye Etkisi

Türkiye’de NAFLD prevalansının yetişkin popülasyonda %30 ila %50 arasında olduğu, hatta bazı risk gruplarında (obezite, tip 2 diyabet, metabolik sendrom olanlar) %70-90’lara kadar çıkabildiği tahmin edilmektedir. Bu yüksek prevalans, Türkiye’nin obezite sıralamasındaki maalesef üst sıralarda yer almasıyla (Dünya Sağlık Örgütü Avrupa Bölgesi raporlarına göre yetişkin obezite prevalansı açısından genellikle ilk sırada veya ilk birkaç ülke arasında) doğrudan ilişkilidir. Örneğin, DSÖ’nün 2022 Avrupa Bölgesel Obezite Raporu, Türkiye’nin yetişkin obezite oranının % 32.1 olduğunu ve Avrupa’da en yüksek orana sahip olduğunu belirtmiştir. Bu yüksek obezite ve NAFLD oranları, Türkiye’deki erkeklerde jinekomasti görülme sıklığını ve bu iki durumun birlikteliğini potansiyel olarak artırmaktadır. Dolayısıyla, Türkiye’deki hekimlerin jinekomasti şikayetiyle başvuran hastalarda NAFLD/NASH ve metabolik sendrom olasılığını, NAFLD/NASH tanılı hastalarda ise jinekomasti gelişimini daha dikkatli bir şekilde değerlendirmeleri ve bu konudaki farkındalıklarının yüksek olması önemlidir.

Ne Öğrendik

Toplumda görülme sıklığı giderek artan ve özellikle obezite ile yakından ilişkili olan non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD/NASH), artmış periferik aromataz aktivitesi ve insülin direncinin yol açtığı hormonal değişiklikler (artan östrojen, potansiyel olarak azalan testosteron) üzerinden erkeklerde jinekomasti gelişimine zemin hazırlayabilir; Türkiye’deki yüksek obezite ve NAFLD prevalansı göz önüne alındığında, bu iki durumun birlikteliği ve altta yatan metabolik sorunların yönetimi klinik pratikte önemli bir yer tutmalıdır.

Kaynaklar

Slyper AH. Childhood obesity, adipose tissue distribution, and the pediatric practitioner. Pediatrics. 1998 Jul;102(1):e4. PMID: 9651456.

Corona G, Monami M, Rastrelli G, Aversa A, Sforza A, Lenzi A, Forti G, Mannucci E, Maggi M. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl. 2011 Dec;34(6 Pt 1):528-40. Epub 2010 Oct 24. PMID: 20969599.

Polyzos SA, Kountouras J, Mantzoros CS. Adipokines in nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2016 Aug;65(8):1062-79. Epub 2015 Nov 24. PMID: 26725002.

Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1335-1347. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36626630; PMCID: PMC10026948.

World Health Organization. (2022). WHO European Regional Obesity Report 2022. WHO Regional Office for Europe.

Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26707365.

Rubino F, Cummings DE, Eckel RH, Cohen RV, Wilding JPH, Brown WA, Stanford FC, Batterham RL, ve ark. Definition and diagnostic criteria of clinical obesity. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Mar;13(3):221-262. Epub 2025 Jan 14. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Mar;13(3):e6. PMID: 39824205; PMCID: PMC11870235.