Patolojik Jinekomastiye Neden Olan Başlıca Hastalıklar, İlaçlar ve Diğer Faktörler Nelerdir?

Patolojik jinekomasti, yenidoğan, ergenlik veya yaşlılık dönemlerinde görülen geçici fizyolojik durumların aksine, altta yatan bir tıbbi durumun, ilaç kullanımının veya çeşitli diğer çevresel veya genetik faktörlerin bir sonucu olarak ortaya çıkan, genellikle daha kalıcı ve bazen tedavi gerektiren meme bezi (glandüler doku) büyümesidir.

Temel mekanizma, fizyolojik jinekomastide olduğu gibi, östrojen ve androjen hormonları arasındaki dengenin östrojenik etkinin artması veya androjenik etkinin azalması (ya da her ikisinin bir kombinasyonu) şeklinde bozulmasıdır.
Patolojik jinekomastinin nedenleri oldukça çeşitlidir ve kapsamlı bir değerlendirme gerektirir.

Patolojik jinekomastinin Başlıca Nedenleri Nedir?

1. Hormonal Bozukluklar ve Endokrin Nedenler:

Androjen Eksikliği (Hipogonadizm): Testosteron üretiminin yetersiz olması veya testosteronun vücutta etkili olamaması, östrojenin göreceli olarak baskın hale gelmesine ve meme dokusunu uyarmasına ve jinekomastiye neden olur.

Primer Hipogonadizm: Sorun doğrudan testislerdedir. Testislerin testosteron üretme kapasitesi azalmıştır. Örnekler arasında Klinefelter sendromu (erkeklerde en sık görülen kromozomal anomali, XXY karyotipi, küçük testisler ve düşük testosteron ile karakterizedir), testiküler travma, cerrahi olarak testislerin çıkarılması (orşiektomi, kastrasyon), testis iltihabı (orşit; kabakulak orşiti gibi), testis torsiyonu sonrası atrofi, anorşi (testislerin doğuştan yokluğu) veya kemoterapi/radyoterapiye bağlı testiküler hasar yer alır.

Sekonder Hipogonadizm: Sorun hipotalamus veya hipofiz bezindedir. Bu merkezlerden salgılanan GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon), LH (lüteinize edici hormon) ve FSH (folikül uyarıcı hormon) gibi uyarıcı hormonların yetersizliği nedeniyle testisler yeterince testosteron üretemez. Örnekler arasında Kallmann sendromu (GnRH eksikliği ve koku alma bozukluğu), hipofiz tümörleri (prolaktinoma gibi), hipofiz yetmezliği (hipopituitarizm), kafa travması veya bazı kronik hastalıklar sayılabilir.

Östrojen Fazlalığı: Vücutta östrojen üretiminin artması veya östrojen benzeri maddelerin varlığı jinekomastiye yol açar.

Testis Tümörleri: Leydig hücreli veya Sertoli hücreli tümörler gibi bazı testis tümörleri doğrudan östrojen veya östrojen öncülleri (prekürsörleri) salgılayabilir. Ayrıca, bazı germ hücreli tümörler (örneğin, koryokarsinom) veya diğer kanser türleri hCG (insan koryonik gonadotropin) salgılayabilir. hCG, LH benzeri etki göstererek testislerde hem testosteron hem de dolaylı olarak östrojen (testosteronun aromatizasyonu yoluyla) üretimini artırır.

Adrenal Tümörler: Nadiren, adrenal bezlerde (böbreküstü bezi) gelişen feminizan tümörler (adrenokortikal karsinomlar veya adenomlar) aşırı miktarda östrojen veya östrojen öncülü olan androstenedion gibi maddeler salgılayarak jinekomastiye neden olabilir.

Artmış Periferik Aromataz Aktivitesi: Aromataz enzimi, androjenleri (testosteron ve androstenedion) östrojenlere (estradiol ve estron) dönüştürür. Bu enzimin aktivitesinin çeşitli nedenlerle artması, dolaşımdaki östrojen seviyelerini yükseltir. Obezite (yağ dokusu önemli bir aromataz kaynağıdır), kronik karaciğer hastalığı (siroz), hipertiroidizm, alkolizm, bazı genetik sendromlar (örneğin, Peutz-Jeghers sendromu, ailesel aromataz fazlalığı sendromu) ve bazı ilaçlar aromataz aktivitesini artırabilir.

Androjen Direnci Sendromları (Androjen Duyarsızlığı Sendromları): Vücudun testosterona normal şekilde yanıt veremediği nadir genetik durumlardır. Androjen reseptörlerindeki defektler nedeniyle testosteron etkisiz kalır ve östrojenik etkiler baskın hale gelir. Tam veya kısmi androjen duyarsızlığı sendromları bu gruba girer.

Hiperprolaktinemi: Prolaktin seviyelerinin yüksek olması (örneğin, hipofizdeki prolaktinoma nedeniyle), GnRH salınımını baskılayarak sekonder hipogonadizme ve dolayısıyla jinekomastiye yol açabilir. Ayrıca prolaktinin doğrudan meme dokusu üzerinde de etkileri olabilir.

2. İlaç Kaynaklı Jinekomasti:

Bu, özellikle yetişkin ve yaşlı erkeklerde patolojik jinekomastinin en sık görülen nedenlerinden biridir (vakaların yaklaşık %10-25’i). Çok sayıda ilaç, farklı mekanizmalarla jinekomastiye yol açabilir:

Östrojen Benzeri Etki Gösterenler veya Östrojen İçerenler: Dijitalis (digoksin), fitoöstrojenler (bazı bitkisel takviyelerde), östrojen içeren kremler veya prostat kanseri tedavisinde kullanılan östrojenler.

Testosteron Sentezini Azaltanlar: Ketokonazol (antifungal, yüksek dozlarda), spironolakton (diüretik, aynı zamanda androjen reseptör blokeri), simetidin (H2 reseptör blokeri, antiandrojenik etkisi de vardır), alkilleyici ajanlar (kemoterapi).

Periferik Aromataz Aktivitesini Artıranlar veya SHBG’yi Etkileyenler: Bazı antikonvülzanlar (fenitoin).

Androjen Reseptörlerini Bloke Edenler (Anti-androjenler): Spironolakton, simetidin, flutamid, bikalutamid, siproteron asetat (prostat kanseri veya hirsutizm tedavisinde).

Mekanizması Tam Bilinmeyenler veya Çoklu Etkileri Olanlar: Amiodaron (antiaritmik), kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, nifedipin, diltiazem), ACE inhibitörleri (kaptopril, enalapril), metildopa (antihipertansif), trisiklik antidepresanlar (amitriptilin), bazı antipsikotikler (risperidon, fenotiazinler – prolaktin artışı yoluyla), metoklopramid (antiemetik – prolaktin artışı yoluyla), izoniazid (antitüberküloz), bazı antiretroviral ilaçlar (efavirenz gibi – HAART tedavisi gören HIV hastalarında lipodistrofi sendromu ile birlikte).

Anabolik Steroidler (Kötüye Kullanım): Aromatizasyon yoluyla östrojen artışı ve endojen testosteron baskılanması.

Madde Kullanımı: Alkol (kronik aşırı tüketimi karaciğer hasarı, artmış aromataz ve fitoöstrojen içeriğiyle), marihuana (THC’nin antiandrojenik ve östrojenik etkileri tartışmalıdır), eroin ve diğer opiyatlar (hipogonadizme yol açabilir), amfetaminler.

3. Sistemik Hastalıklar:

Çeşitli organ sistemlerini etkileyen kronik hastalıklar hormonal dengeyi bozarak jinekomastiye neden olabilir:

Kronik Karaciğer Hastalığı (Özellikle Siroz): Östrojenlerin karaciğerde yıkımının azalması, Seks Hormonu Bağlayıcı Globulin (SHBG) üretiminin artması (bu da serbest testosteron seviyelerini düşürür) ve artmış periferik aromataz aktivitesi gibi birden fazla mekanizmayla jinekomastiye yol açar.

Kronik Böbrek Yetmezliği ve Diyaliz: Hormonal dengesizlikler (örneğin, Leydig hücre disfonksiyonu sonucu düşük testosteron, artmış LH, bazen hiperprolaktinemi) ve üremik toksinlerin etkisiyle jinekomasti gelişebilir.

Hipertiroidizm (Tiroid Bezinin Aşırı Çalışması): SHBG düzeylerini artırarak serbest testosteron/östrojen oranını östrojen lehine değiştirebilir. Ayrıca, artmış aromataz aktivitesine ve doğrudan meme dokusunu etkileyebileceğine dair kanıtlar vardır.

Malnütrisyon (Yetersiz Beslenme) ve Yeniden Beslenme Sendromu (Refeeding Gynecomastia): Uzun süreli açlık veya ciddi kilo kaybı sonrası yeniden beslenme döneminde, hormonal sistemde (özellikle gonadotropinler ve seks steroidleri) ani ve karmaşık dalgalanmalar meydana gelir. Bu durum, geçici bir jinekomastiye neden olabilir.

Spinal Kord Hasarı: Mekanizması tam açık olmasa da, hormonal değişikliklere yol açarak jinekomastiye neden olabilir.

HIV Enfeksiyonu: Özellikle antiretroviral tedavi (HAART) ile ilişkili lipodistrofi sendromunun bir parçası olarak veya doğrudan hormonal etkilerle jinekomasti görülebilir.

4. Tümörler (Hormon Salgılayan veya Paraneoplastik Sendrom Olarak):

Testis, Adrenal Tümörler: Yukarıda hormonal bozukluklar başlığında belirtildiği gibi.

hCG Üreten Ektopik Tümörler: Akciğer kanseri (özellikle büyük hücreli karsinom), böbrek kanseri (renal hücreli karsinom), gastrointestinal sistem tümörleri (mide, karaciğer) gibi bazı kanser türleri, normalde gebelikte salgılanan hCG hormonunu ektopik (normal dışı yerden) olarak salgılayabilir. hCG, testislerdeki Leydig hücrelerini uyararak testosteron ve dolayısıyla (aromatizasyonla) östrojen üretimini artırır, bu da paraneoplastik bir sendrom olarak jinekomastiye yol açar.

Meme Kanseri: Erkeklerde nadir görülse de, jinekomastiyi taklit eden bir kitle olarak ortaya çıkabilir. Genellikle tek taraflı, sert, fiks, eksantrik (meme başı dışı) yerleşimli ve bazen meme başı çekintisi, akıntı veya koltuk altı lenf nodu büyümesi ile birliktedir. Bu nedenle, jinekomasti değerlendirmesinde malignite olasılığı her zaman akılda tutulmalıdır.

5. İdiyopatik Jinekomasti:

Kapsamlı bir tıbbi öykü, fizik muayene, laboratuvar testleri (hormon paneli, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, tiroid fonksiyon testleri vb.) ve gerekirse görüntüleme yöntemleri (mamografi, ultrasonografi, testis ultrasonu) ile yapılan detaylı araştırmalara rağmen altta yatan spesifik bir neden bulunamayan durumlar bu kategoriye girer. İdiyopatik jinekomasti, özellikle yaşlı erkeklerde ve bazen ergenlik sonrası kalıcı hale gelen vakalarda sıkça rastlanabilir. Bu durumlarda, muhtemelen henüz tam olarak anlaşılamamış multifaktöriyel nedenler veya meme dokusunun hormonlara karşı artmış lokal duyarlılığı rol oynayabilir.

Patolojik jinekomastinin tanısı, öncelikle altta yatan kök nedeni ortaya koymaya odaklanır. Tedavi stratejisi de bu nedene göre şekillenir. İlaç kaynaklıysa ilacın kesilmesi veya değiştirilmesi, hormonal bozukluk varsa uygun replasman veya antagonist tedavisi (örneğin, hipogonadizmde testosteron replasmanı), tümör varsa cerrahi veya diğer onkolojik tedaviler uygulanır. Altta yatan nedenin tedavisine rağmen düzelmeyen, semptomatik, uzun süreli veya psikososyal rahatsızlığa neden olan dirençli veya idiyopatik vakalarda medikal tedavi (örneğin, östrojen reseptör modülatörleri olan tamoksifen veya raloksifen, ya da aromataz inhibitörleri) veya cerrahi tedavi (glandüler dokunun subkutan mastektomi ile çıkarılması ve/veya liposuction) seçenekleri değerlendirilebilir.

Ne Öğrendik

Patolojik jinekomasti, hormonal dengesizliklere (hipogonadizm, östrojen fazlalığı), sayısız ilaca, çeşitli sistemik hastalıklara veya hormon salgılayan tümörlere bağlı olarak gelişebilir; doğru tanı ve tedavi için altta yatan bu karmaşık nedenlerin titizlikle araştırılması esastır.

Kaynaklar

Deepinder F, Braunstein GD (2012). Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opinion on Drug Safety PMID: 22862307

Narula HS, Carlson HE (2014). Gynaecomastia—pathophysiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology PMID: 25112235

Kanakis GA, Nordkap L, Bang AK, et al. (2019). EAA clinical practice guidelines—gynecomastia evaluation and management. Andrology PMID: 31099174